淋巴瘤是一種臨床進(jìn)程緩慢的血液系統(tǒng)腫瘤。在新的WHO分型中,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤及黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等均屬于惰性淋巴瘤。SLL和FL有相似的特征,即臨床進(jìn)程相對(duì)較慢,對(duì)化療敏感性較差,不能獲得生存的平臺(tái)期。既往的臨床試驗(yàn)證實(shí),化療不能改善這類患者的無(wú)病生存和總生存。利妥昔單抗(美羅華,CD20)為延長(zhǎng)惰性淋巴瘤患者的生存提供了希望。

關(guān)于美羅華最早的臨床試驗(yàn)是在1993年進(jìn)行的Ⅰ期試驗(yàn),這項(xiàng)由美國(guó)斯坦福大學(xué)發(fā)起的劑量遞增研究顯示,美羅華具有明顯的療效和輕微的毒性。繼之大量的臨床資料證實(shí),它對(duì)于惰性淋巴瘤,尤其是FL具有極好的療效。現(xiàn)將今年ASCO會(huì)議上有關(guān)美羅華治療惰性非霍奇金淋巴瘤的最新進(jìn)展予以評(píng)述。

概 述

長(zhǎng)久以來(lái),FL的治療方法唯有“觀察等待”和烷化劑治療,而在過去的10年中,惰性淋巴瘤的治療目的已從單純的緩解癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橄Ｍ斡?或者至少獲得長(zhǎng)期緩解。這是美羅華、大劑量化療或者兩者聯(lián)合應(yīng)用而產(chǎn)生的結(jié)果。如何通過系統(tǒng)的臨床研究針對(duì)每一個(gè)患者選擇最合理化的方案是目前FL治療的最關(guān)鍵問題。目前的治療目的為:①獲得最大的反應(yīng)率和最長(zhǎng)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間;②減少治療相關(guān)并發(fā)癥和費(fèi)用;③不影響挽救治療的療效;④避免長(zhǎng)期不良反應(yīng)如第二腫瘤發(fā)生。

濾泡性淋巴瘤

復(fù)發(fā)FL的治療美羅華單藥治療復(fù)發(fā)FL的臨床資料見表1。治療復(fù)發(fā)或難治性惰性淋巴瘤的總有效率接近50%,平均有效時(shí)間約1年。一項(xiàng)針對(duì)有大包塊(腫瘤直徑≥10 cm)的FL患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示,反應(yīng)率達(dá)56%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.1個(gè)月。研究表明,這些患者可能需要更大劑量的美羅華。另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)接受美羅華獲得客觀反應(yīng)的初治者復(fù)發(fā)后再次使用美羅華,反應(yīng)至少持續(xù)6個(gè)月的患者進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,這些患者重新接受美羅華治療的反應(yīng)率仍可達(dá)40%,治療相關(guān)毒性沒有明顯增加,而反應(yīng)持續(xù)時(shí)間似乎比初次治療更為持久(反應(yīng)者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為18個(gè)月)。這一有趣的結(jié)果可能與再治療時(shí)腫瘤負(fù)荷較低有關(guān)。美羅華的作用機(jī)制有多方面,少數(shù)患者可產(chǎn)生耐藥,對(duì)耐藥的患者,可結(jié)合白介素-2,以增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)。

初治FL的治療

美羅華對(duì)復(fù)治患者的成功治療使其研究方向轉(zhuǎn)到初治患者的治療上。既往化療的經(jīng)驗(yàn)是,初治患者的療效明顯好于復(fù)治患者(67%對(duì)46%,P = 0.0097)。一系列的研究證實(shí)了美羅華在初治淋巴瘤中的療效,但其反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均低于化療后復(fù)發(fā)的患者。4周美羅華治療初治FL療效的一些臨床試驗(yàn)結(jié)果見表2。

在最近的ASCO會(huì)議上,Imrie等報(bào)告了美羅華聯(lián)合CVP化療(R-CVP組)與單一CVP方案治療初治FL的療效。321例患者進(jìn)入隨機(jī)化研究,根據(jù)FL國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI),大多數(shù)患者為中危和高危(126例FLIPI為2,146例FLIPI≥3)。在兩個(gè)預(yù)后組中,R-CVP組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于單一CVP組。根據(jù)國(guó)際工作組預(yù)后分組、以B癥狀的和大包塊疾病的有無(wú)進(jìn)行分組,也得出相同的結(jié)論(表3)。

應(yīng)用更大劑量的美羅華

大量前期研究結(jié)果表明,更大劑量、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)或重復(fù)劑量的美羅華療效更佳,其原理如下:①療效反應(yīng)與血清中美羅華中位水平有關(guān);②治療結(jié)束2個(gè)月后,較多患者(104/161例)血清中存在低水平美羅華,6個(gè)月后少數(shù)患者(13/161例)存在低水平美羅華;③治療后4個(gè)月沒有1例反應(yīng)患者復(fù)發(fā),但1年左右患者開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這些結(jié)果提示,應(yīng)用更大劑量的美羅華,或延長(zhǎng)抗體的應(yīng)用時(shí)間,或維持治療,可能提高患者的反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期。

目前,大量的臨床試驗(yàn)對(duì)更大劑量美羅華治療或維持治療的療效進(jìn)行了評(píng)估。 關(guān)于美羅華維持治療(先每周1次,共4周,然后間隔一段時(shí)間繼續(xù)使用)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。最大規(guī)模的一項(xiàng)試驗(yàn)為瑞士臨床癌癥研究組的研究,納入202例患者,151例獲得反應(yīng)者隨機(jī)接受美羅華維持治療或不治療,前者無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)(23個(gè)月對(duì)12個(gè)月,P=0.024)。這種差異在初治患者中尤為明顯(36個(gè)月對(duì)19個(gè)月,P=0.009),但總生存期無(wú)顯著差異。在另一項(xiàng)研究中,先前接受過每周1次,共4周美羅華治療的緩解或病情穩(wěn)定的患者被隨機(jī)分入定期美羅華維持治療組,或在疾病進(jìn)展時(shí)再使用美羅華治療組。結(jié)果表明,前者的無(wú)進(jìn)展生存期較后者顯著延長(zhǎng),但兩組總生存期相同。東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)也在未經(jīng)治療的腫瘤負(fù)荷小的無(wú)癥狀患者中進(jìn)行過類似的研究。定期治療組每12周接受一劑美羅華治療,再治療組在疾病進(jìn)展時(shí)接受每周1次,共4次美羅華治療。表4總結(jié)了更大劑量美羅華的研究方案。

其他惰性淋巴瘤

小淋巴細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)入美羅華試驗(yàn)的SLL患者的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均低于5000/μL,試驗(yàn)結(jié)果見表5。復(fù)發(fā)SLL患者的療效較差,但初治患者的療效還比較令人滿意。這可能是因?yàn)樵趶?fù)發(fā)狀態(tài)下,腫瘤負(fù)荷和抗原負(fù)荷都較大,可能需要更大劑量的抗體才能獲得滿意療效。

淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤

淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤(LPL)的CD20表達(dá)較高,為美羅華的應(yīng)用提供了有效的靶點(diǎn)。早期研究顯示,美羅華的反應(yīng)率可達(dá)30%~75%,維持治療可獲得更高的反應(yīng)率和更持久的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。美羅華聯(lián)合氟達(dá)拉濱可獲80%的反應(yīng)率,這些試驗(yàn)結(jié)果見表6。

黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤MALT淋巴瘤的臨床行為呈現(xiàn)低度惡性,最常見的胃MALT淋巴瘤可能只需要抗生素治療就能獲得緩解,但很多患者可復(fù)發(fā)并發(fā)展為系統(tǒng)播散性疾病。目前,美羅華在這類疾病患者中進(jìn)行的研究較少。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)納入初治或復(fù)發(fā)的結(jié)外MALT淋巴瘤患者34例,結(jié)果顯示,15例獲完全反應(yīng),10例獲部分反應(yīng),客觀反應(yīng)率為74%。中位隨訪12個(gè)月后,只有5例復(fù)發(fā)(其中2例為治療后迅速?gòu)?fù)發(fā))。

小 結(jié)

美羅華可治療多種惰性淋巴瘤并獲得良好反應(yīng),與傳統(tǒng)化療相比能明顯改善療效。一線應(yīng)用美羅華能獲得較高的反應(yīng)率,將其整合入維持治療方案能明顯改善無(wú)進(jìn)展生存期,這些結(jié)果大大改變了既往“觀望治療”的觀念。今年ASCO會(huì)議上的最新研究結(jié)果報(bào)告以及今后的研究,將會(huì)進(jìn)一步肯定美羅華對(duì)于疾病總生存的長(zhǎng)期良好影響