慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以進行性發(fā)展、不完全可逆的氣流阻塞為特點的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，是世界范圍內(nèi)引起死亡的第四大原因，目前患病率持續(xù)上升。COPD是多基因疾病，探討基因多態(tài)性與該病的關(guān)系可幫助人類認識其病因、機理，為治療及預(yù)防提供幫助。

　　關(guān)鍵詞  慢性阻塞性肺疾病；基因多態(tài)性

　　70年代中期國外學者開始研究COPD在家族中的流行情況，發(fā)現(xiàn)COPD患者的親屬中發(fā)病率明顯高于正常人，發(fā)病存在家族聚集傾向[1].不同國度、不同民族對COPD易感性也不同，而這種差別不能用生活習俗及已知的其他危險因素來解釋。提示遺傳易感性在COPD發(fā)生中起作用，而基因是決定其遺傳易感性的關(guān)鍵因素。

　　1  COPD與幾種酶的基因多態(tài)性

　　氧化-抗氧化失衡是導致COPD發(fā)生發(fā)展的重要機制。正常情況下，人體的外源性氧化物質(zhì)通過Ⅰ相和Ⅱ相代謝反應(yīng)后失活被排除體外，機體有足夠的抗氧化能力來維持平衡。煙霧中含有大量的氧化物質(zhì)，吸入體內(nèi)后通過氧化應(yīng)激反應(yīng)直接對肺臟造成損傷，并使蛋白酶-抗蛋白酶失衡，這一過程有多種酶參與和調(diào)節(jié)。

　　1.1  α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）  α1-AT是NE的主要抑制劑，α1-AT基因有數(shù)十種變異，其中最常見的基因變異為M、Z，純合子ZZ基因型被確定與COPD發(fā)病有關(guān)，但該基因型頻率極低，變異僅能解釋1%~2%的肺氣腫患病，說明可能還有其他基因參與。

　　1.2  微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）  mEPHX是由支氣管上皮細胞表達的具有解毒功能的異生物代謝酶，可代謝香煙煙霧中高反應(yīng)環(huán)氧化物中間產(chǎn)物。人類mEPHX基因定位于1號染色體長臂上，是單基因酶。該基因多態(tài)性表現(xiàn)在外顯子3（Tyr/His113）和外顯子4（His/Arg139）上，前者為T/C，Tyr被His取代，酶活性減少50%，稱為慢等位基因；后者為A/G，His被Arg取代，酶活性增加25%，稱為快等位基因。mEPHX113和139位點的氨基酸變異可能通過影響mEPHX蛋白的穩(wěn)定性而改變酶的功能活性。觀察吸煙COPD患者的mEPHX外顯子3和外顯子4的同源野生型、雜合型、同源突變型頻率分布與健康吸煙者的分布無顯著差異，認為mEPHX基因與中國北方漢族人COPD易感性無關(guān)[2].

　　1.3  基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）  MMPs是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)降解、合成的主要酶類，由20種結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的蛋白水解酶組成，其中MMP1、MMP9和MMP12與肺氣腫關(guān)系密切。MMPs增多使氣道結(jié)構(gòu)細胞失去正常的支撐作用，參與炎癥相關(guān)的組織重塑和修復(fù)。MMP1G-1670GG和MMP12Asn357Ser多態(tài)性與肺功能下降有關(guān)[3].COPD者金屬蛋白酶-2組織抑制子（TIMP-2）的基因多態(tài)性（+853G/C、-418G/C）明顯增高，基因突變使TIMP-2活性降低導致患病肺組織中MMP/TIMP-2處于不平衡狀態(tài)，MMP升高促使COPD的發(fā)生[4].

　　1.4  細胞色素P4502A6（CYP2A6）  CYP2A6是參與體內(nèi)尼古丁代謝的主要酶類，基因變異可改變酶的活性，影響尼古丁的代謝速率，該基因具有高度多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)22種等位基因。體內(nèi)實驗表明攜帶CYP2A6*2、*4、*5、*7、*9等等位基因者，酶的活性降低或消失。CYP2A6缺失型等位基因?qū)?a href="http://m.cddzsc.cn/jibing/feiqizhong/" target="_blank" title="肺氣腫" class="hotLink">肺氣腫有保護作用，可能由于缺失型等位基因造成酶活性喪失，從而改變了個體的吸煙行為[5].

　　2  COPD與細胞因子的基因多態(tài)性

　　2.1  腫瘤壞死因子α（TNF-α）   TNF是一種促炎細胞因子，由單核/巨噬細胞分泌，有TNF-α、TNF-β 兩種類型。TNF-α可促進氣道平滑肌增殖和改變平滑肌功能，誘導自身和IL-1、IL-6等細胞因子的產(chǎn)生。TNF-α的基因長4kb，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性（PCR-SSCP）技術(shù)對TNF-α基因啟動子區(qū)域進行分析， -308位存在G/A等位基因多態(tài)性，其中G等位基因頻率較高，為野生型；A等位基因頻率較低，為突變型。TNF-α-308位G/A多態(tài)性可影響TNF轉(zhuǎn)錄，該位的堿基突變影響TNF產(chǎn)量。TNF-α-308位基因多態(tài)性與吸煙相關(guān)的COPD關(guān)系密切[6].通過TNF-α基因敲除小鼠的研究，在吸煙導致的急性炎癥、組織的不斷破壞和肺氣腫的前期病變中TNF起關(guān)鍵作用，TNF-α啟動子多態(tài)性在篩查吸煙的COPD患者中起重要的指導作用[7].而研究顯示TNF-α啟動子等位基因不影響白種人吸煙人群中COPD發(fā)生發(fā)展，在個體易感性中TNF基因不是主要的基因危險因素[8].上述結(jié)論的不一致，揭示TNF基因中有未發(fā)現(xiàn)的突變，或與其它基因的變異有協(xié)同作用。

　　2.2  轉(zhuǎn)移生長因子-β1 （TGF-β1）   TGF-β1屬一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的超家族分子，由淋巴細胞和單核細胞產(chǎn)生。在炎癥的細胞擴增和分化中可抑制MMPs對彈性纖維的消化，加速其構(gòu)建，促進基質(zhì)蛋白的合成和分泌，幫助修復(fù)COPD高危人群和吸煙人群的肺組織損傷。TGF-β1基因具有多態(tài)性，核苷酸+869（T/C）多態(tài)性即密碼子10中Leu被Pro替換，Pro等位基因的表達與TGF-β1的生成增多相關(guān)。COPD中Pro等位基因頻率高，起保護作用[9].對TGF-β1啟動子基因多態(tài)性分析，-800A等位基因頻率在COPD組高于健康組，而健康組中-509T等位基因的頻率明顯高于COPD組，TGF-β1啟動子基因單核苷酸多態(tài)性可能與COPD相關(guān)，-800A/-509T單基因型可能是COPD易感因子之一[10].

　　2.3  白細胞介素-13（IL-13）  IL-13主要由Th細胞產(chǎn)生，是參與多種炎癥細胞功能調(diào)節(jié)的前炎細胞因子，人的IL-13基因定位于5號染色體，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，該基因具有高度多態(tài)性，現(xiàn)已在序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多個單核苷酸位點。對荷蘭人IL-13基因多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系研究 ，發(fā)現(xiàn)COPD患者中-1055等位基因頻率高于健康人，提示IL-13啟動子多態(tài)性參與COPD的進展[11].

　　3  COPD的幾種其它候選基因

　　3.1  肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（SPs）   SPs是肺泡表面活性物質(zhì)的重要組成成分，起著內(nèi)在的宿主防御功能和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。SPs包括SPA、SPB和SPD等，起重要作用的是SPA.SPA基因定位于第10號染色體，有兩個功能基因SPA1和SPA2，有多個突變位點，主要的在+186位點、+655位點和+667位點。SP基因突變引起SP功能的改變導致一些肺部疾病的發(fā)生。SPA基因在+186位點，基因型和等位基因型的分布在COPD患者之間有差異，SPA+186位點基因多態(tài)性與中國漢族人吸煙COPD患者的發(fā)病有關(guān)，但該位點的突變?nèi)绾斡绊慡PA的表達和活性，有待進一步研究[12].SPB1580 T等位基因型可提高中國漢族人對COPD的易感性，SPB-18A/C位點可能因人種不同而異[13].SP等位基因在對COPD候選人群進行篩選時可作為一種參考，其等位基因標志對該病的研究有幫助。

　　3.2  人β-防御素-1（HBD1）  人β-防御素（β-defension，HBD）是一種廣譜抗微生物活性的小陽離子多肽，可以抗革蘭氏陽性桿菌、革蘭氏陰性桿菌和真菌等，在初始免疫系統(tǒng)中是一種主要的效應(yīng)分子，尤其是HBD1持續(xù)表達于人類氣道上皮，在黏膜免疫中起重要作用。HBD1基因定位于8p23.2-p23.1，包含兩個外顯子和一個內(nèi)含子，外顯子上存在突變位點。外顯子2（基因的1 654位）存在著鳥嘌呤-腺嘌呤的突變，使HBD1多肽中38位的氨基酸由Val轉(zhuǎn)變?yōu)镮le，COPD組中Ile38等位基因的頻率（15.0%）遠高于對照組（2.1%），推測Ile38可加速了吸煙導致的COPD病程進展，或作為COPD獨立危險因素存在[14].

　　3.3  維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）  VDBP又稱Gc-globin，是巨噬細胞激活因子的前體物質(zhì)，也是吞噬細胞的一種協(xié)同化學趨向素，在肺的慢性炎癥中起作用。COPD患者中VDBP1F同種基因型比例（32%）高于對照組（17%），提示1F-1F基因型者易患COPD，而等位基因2對COPD的發(fā)生有保護作用[15].近年關(guān)于COPD遺傳易感性的研究逐漸增多，除上訴易感候選基因外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）、IL-9、IL-11、人類白細胞抗原（HLA）等也與COPD發(fā)病有關(guān)，但目前除肯定α-抗胰蛋白酶的基因多態(tài)性與COPD易感性有關(guān)外，其他候選基因與COPD易感性的關(guān)系還不明確，可能因為種族、民族及其他研究因素的不同，造成結(jié)果存在差異。以上均說明COPD并非單基因遺傳，而是一種多基因相關(guān)的疾病。未來隨著大規(guī)模的家系分析和使用單核苷酸多態(tài)性廣泛基因組的相關(guān)研究，會有更多的COPD易感候選基因被發(fā)現(xiàn)，從而提高人類對該病基因危險因素的認識。